El regreso de La Reina del Sur, rodado en ocho países, retoma la historia de la poderosa traficante de cocaína Teresa Mendoza ocho años después de que desapareciera a manos del programa federal de protección de testigos de Estados Unidos tras hundir al candidato presidencial mexicano Epifanio Vargas. Ahora vive como María Dantés en Italia, donde cría a su hija Sofía en la villa toscana Massa Marittima. Su vida, sin embargo, dará un giro inesperado y tendrá que hacer todo lo posible para reclamar su trono como Reina del Sur.